Interactions médicament-récepteur

 Lorsqu'ils sont exposés à des agonistes, les tissus du corps hu-
main ne montrent que certains types de réponse (ex. contraction
musculaire, sécrétion glandulaire). La relation quantitative en-
tre ces effets physiologiques et la concentration de l'agoniste
peut être évaluée au cours de tests biologiques. La première
étape de l'interaction médicament-récepteur, la liaison du médi-
cament à son récepteur, peut être analysée séparément dans des
tests qui mesurent la liaison.

Les données expérimentales ont montre pour de nombreux tis-
sus et agonistes que, lorsque les réponses sont rapportées en
fonction de la concentration du médicament, on obtient une
courbe hyperbolique (courbe dose-réponse, supérieur gau-
che). En pratique, il convient mieux de rapporter la réponse en
fonction du logarithme de la concentration en agonistes (cour-
be log dose-réponse, milieu supérieur).
En admettant que l'in-
teraction entre le médicament (A) et le récepteur (R) (figure du
bas) obéit à la loi de l'action des masses, la concentration du
complexe médicament-récepteur (AR] peut être fournie par
l'équation suivante:
[AR] = [RoHA]
K D + [A]
où [Ro] = la concentration totale en récepteurs, (A]= la concen-
tration en agonistes, Ku = la constante de dissociation, et (AR] =
la concentration des récepteurs occupés.
Comme cette équation correspond à une hyperbole, la forme de
la courbe dose-réponse peut être expliquée si la réponse est di-
rectement proportionnelle à (AR]. Toutefois, cette théorie ne
permet pas d'expliquer tous les résultats expérimentaux. Cer-
tains agonistes, appelés agonis tes partiels ne peuvent induire
une réponse maximale comme les agonistes, même s'ils possè-
dent la même affinité pour le récepteur (supérieur gauche et mi-
lieu, ---). Un agoniste possède donc en plus de son affinité pour
le récepteur une propriété appelée efficacité intrinsèque qui
est responsable de la réponse biologique consécutive à sa liaison
au récepteur (figure du bas).
Un antagoniste compétitif ne présente pas d'efficacité intrin-
sèque et dilue en fait la concentration des récepteurs. Ceci pro-
voque un déplacement de la courbe log dose-réponse vers la
droite (supérieur droit, .) sans abaisser la réponse maximale.
Celle-ci est par contre abaissée pour des doses élevées (N.D.T.)
en antagonistes irréversibles (supérieur droit, .). À faible
concentration en antagonistes irréversibles, on n'observe qu'un
déplacement parallèle de la courbe log dose-réponse sans abais-
sement de la réponse maximale (supérieur droit, 0) puisqu'il
n'est pas nécessaire que tous les récepteurs soient occupés pour
déclencher une réponse maximale (il existe des récepteurs en
réserve).
FORCES INTERMOLÉCULAIRES
En présence de récepteurs, les molécules de médicaments sont
d'abord attirées par des forces électrostatiques. Si la molécule
présente une conformation adaptée pour se fixer au site de
liaison du récepteur, ce sont les liens hydrogènes et les forces
de van der Waals qui vont entrer en jeu permettant ainsi une
liaison de faible énergie du médicament au récepteur. Les anta-
gonistes, eux, se lient aux récepteurs par des liaisons covalen-
tes de forte énergie.
AFFINITÉ
Laffinité est une mesure de la force de liaison du médicament à
son récepteur. Elle se caractérise par une constante de dissocia-
tion (K D ) , qui représente le rapport entre les constantes de
vitesse de la réaction inverse (k_ 1 ) et de la réaction directe (k+ 1 )
qui interviennent dans la liaison du médicament au récepteur.
La réciproque de K D est appelée constante d'affinité (KA) et
correspond à la concentration en médicament qui produit une
réponse égale à 50 % de la réponse maximale (en absence de
récepteurs en réserve, voir plus loin).
ANTAGONISTES
La plupart des médicaments antagonistes se lient aux récep-
teurs mais ne les activent pas. Ils peuvent être compétitifs ou
irréversibles. Les autres types d'antagonistes sQnt moins fré-
quemment rencontrés (N.D.T.).
Les antagonistes compétitifs se lient de manière réversible
aux récepteurs, et la réponse tissulaire peut revenir à la nor-
male en augmentant la dose d'agonistes puisqu'on accroît alors
les chances de collisions entre agonistes et récepteurs aux
dépens de celles entre antagonistes et récepteurs. La capacité
de hautes doses d'agonistes à contrecarrer les effets des antago-
nistes induit un déplacement de la courbe dose-réponse vers la
droite et est caractéristique d'un antagonisme compétitif.
Les antagonistes irréversibles possèdent un effet qui ne
peut être contrecarré en accroissant la concentration de l'ago-
niste. Le principal exemple est la phénoxybenzamine qui se lie
de manière covalente aux a-adrénorécepteurs. Le blockage qui
en résulte est efficace dans le traitement du phaechromo-
cytome, une tumeur qui libère de grandes quantités d'épiné-
phrine.
Autres types d'antagonisme. Les antagonistes non com-
pétitifs ne se lient pas au site du récepteurs mais agissent en
aval pour prévenir la réponse à l'agoniste. Parmi eux, on peut
citer les agents qui bloquent les canaux calciques (Chapitre 15).
Les antagonistes chimiques se lient au médicament actif et
l'inactivent. La protamine par exemple abolit l'effet anticoagu-
lant de l'héparine (Chapitre 19).
Les antagonistes physiologiques sont formés de composés
dont les effets sont opposés et ont tendance à s'annuler mutuel-
lement. Citons par exemple la prostacycline et le thromboxane-
A 2 sur l'aggrégation plaquettaire (Chapitre 19).
RÉCEPTEURS DE RÉSERVE
Dans certains tissus (ex. le muscle lisse), les antagonistes irré-
versibles induisent d'abord un déplacement de la courbe log
dose-réponse vers la droite sans affecter la réponse maximale.
Ceci indique qu'une réponse maximale peut être obtenue même
si tous les récepteurs ne sont pas occupés. Un excès de
récepteurs est parfois appelé une «épargne» de récepteurs,
terme incorrect car ils ont une signification fonctionnelle. Ces
récepteurs « réserve » augmentent à la fois la sensibilité et la
cinétique du processus puisque la concentration du complexe
médicament-récepteur (et donc la réponse) dépend du produit
de la concentration de l'agoniste et de la concentration totale en
récepteurs.
AGONISTE PARTIEL
Il s'agit d'un agoniste qui pour des raisons encore inconnues ne
peut déclencher une réponse maximale semblable à celle
induite par un agoniste. Récemment, on a suggéré que l'ago-nisme
dépendait de l'affinité du complexe médicament-
récepteur pour une molécule transductrice (figure du bas).
Un agoniste induit la formation d'un complexe qui présente une
affinité élevée avec le transducteur (couplage aux protéines G,
Chapitre 1) alors qu'un complexe agoniste partiel-récepteur
possède une affinité plus faible pour le transducteur et n'induit
donc pas une réponse complète.
Lorsqu'ils agissent seuls au niveau des récepteurs, les agonistes
partiels stimulent une réponse physiologique, mais ils peuvent
aussi s'opposer aux effets d'un agoniste. Ceci peut s'expliquer
par le fait que certains récepteurs occupés auparavant par
l'agoniste sont par la suite occupés par des agonistes partiels
dont l'effet est moins important (ex. certains antagonistes des
récepteurs j3-adrénergiques, Chapitres 15, 16).
EFFICACITÉ INTRINSÈQUE
Il s'agit de la capacité d'un agoniste à modifier la conformation
d'un récepteur de manière à induire une réponse. On parle
d'affinité du complexe agoniste-récepteur pour un transduc-
teur.
Les agonistes partiels et récepteurs en réserve. Un médi-
cament qui est un agoniste partiel dans un tissu dépourvu de
récepteurs en réserve peut agir comme un agoniste dans un
tissu qui possède des récepteurs « en épargne » car la faible
efficacité de l'agoniste partiel peut être compensée par une
action sur un plus grand nombre de récepteurs que celui néces-
saire à un agoniste.
TESTS BIOLOGIQUES
Les tests biologiques impliquent l'utilisation de tissus biologi-
ques afin de pouvoir établir une relation entre la concentration
du médicament et la réponse physiologique. Habituellement on
utilise des tissus isolés car il est plus facile de contrôler la con-
centration du médicament au sein du tissu et aucune réponse
réflexe n'interfère. Toutefois, les tests biologiques peuvent dans
certains cas se réaliser sur des animaux en utilisant les mêmes
principes que ceux appliqués dans les études cliniques. Les
tests biologiques peuvent estimer:
. la concentration du médicament (largement remplacée par
des méthodes chimiques) ;
. ses constantes de liaison ; ou
. son activité par rapport à d'autres médicaments.
La mesure des activités relatives d'une série d'agonistes sur dif-
férents tissus constitue un des critères principaux utilisé pour
classifier les récepteurs, comme les récepteurs adrénergiques
(Chapitre 7).
TESTS DE LIAISON
Les tests de liaison sont simples à réaliser et très adaptables.
Des fragments membranaires obtenus à partir de tissus
homogénéisés sont incubés avec des médicaments marqués par
un isotope radioactif (habituellement 3H) et extraits par filtra-
tion. Après avoir éliminé les liaisons non-spécifiques, la liaison
du médicament marqué au 3H lié au récepteur peut être déter-
minée en estimant les constantes KA et Bnmx (nombre de sites
de liaison). Les tests de liaison sont largement utilisés pour étu-
dier les interactions médicament-récepteur mais présentent le
désavantage de ne pas permettre la mesure d'une réponse fonc-
tionnelle. De plus, les médicaments marqués par un isotope
radioactif peuvent se lier à plusieurs classes de récepteurs.