La plupart des médicaments sont administrés par voie orale et doivent passer la barrière gastro-intestinale pour atteindre la cir-
culation sanguine (à gauche sur la figure, q). Ce mécanisme
d'absorption peut dépendre de nombreux facteurs (gauche)
mais il est habituellement fonction de la liposolubilité des mé-
dicaments. L'absorption de molécules nonionisées (B),
plus liposolubles, est plus facile que celle de molécules ionisées (BH+) ou
entourées de molécules d'eau. L'absorption du médicament se
fait principalement au niveau de l'intestin grêle en raison de sa
grande surface d'absorption. C'est le cas des acides faibles (ex.
l'aspirine) qui ne sont pas sous forme ionisée dans le milieu acide
(HCI) de l'estomac. Les médicaments absorbés par le tractus
gastro-intestinal pénètrent dans la circulation portale (gauche,
) et certains sont massivement métabolisés lorsqu'ils passent
dans le foie (métabolisme de premier passage).
Les médicaments qui sont suffisamment liposolubles pour être
facilement absorbés par voie orale sont rapidement distribués
dans les compartiments aqueux (0). De nombreux médica-
ments ne sont que faiblement liés à l'albumine plasmatique et il
existe un équilibre entre la forme plasmatique liée (PB) et la for-
me libre (B). Le médicament lié aux protéines plasmatiques se
trouve concentré dans le système vasculaire et est incapable
d'exercer une activité pharmacologique.
Lorsque le médicament est administré par injection intravei-
neuse, il pénètre dans la circulation sanguine et est rapidement
distribué dans les tissus. En prélevant régulièrement des échan-
tillons de sang, il est possible d'évaluer la diminution de la con-
centration plasmatique au cours du temps (ex. la vitesse
d'élimination du médicament, droite, haut du graphique). Au dé-
but on observe souvent une diminution rapide de la concentra-
tion qui tend à se ralentir progressivement. Ce type de courbe
est exponentielle, et traduit le fait qu'à chaque moment,
une fraction constante du médicament est éliminée par unité de
temps. Pour de nombreux médicaments, on observe une chute
exponentielle de leur concentration plasmatique qui peut
s'expliquer par le fait que les processus d'élimination sont eux-
mêmes proportionnels à la concentration plasmatique du médi-
cament. Les différents processus impliqués sont:
1. Élimination urinaire par filtration glomérulaire (droite, CJ).
2. Métabolisation, le plus souvent hépatique.
3. Capture par le foie et élimination au niveau de la bile (ligne
épaisse à partir du foie).
Un processus qui dépend d'une concentration donnée à chaque
moment est appelé processus d'ordre un. La plupart des médi-
caments présentent une telle cinétique d'élimination. Si l'enzy-
me responsable du métabolisme médicamenteux est saturé, la
cinétique d'élimination deviendra une cinétique d'ordre zéro,
car les taux d'élimination se feront à vitesse constante et ne se-
ront pas affectés par une augmentation de la concentration en
médicament (ex. éthanol, phénytoïne).
VOIES D' ADMINISTRATION
Les médicaments peuvent être administrés par voie orale ou par
voie parentérale (une voie différente de la voie gastro-intesti-
nale).
Voie orale. En raison de ses aspects pratiques, la voie orale
constitue la voie la plus fréquemment utilisée pour l'administra-
tion de la plupart des médicaments. Cependant, certains d'entre
eux (benzylpénicilline, insuline) sont sensibles aux enzymes ou
à l'acidité de l'estomac et doivent être administrés par voie
parentérale.
Par injection intraveineuse le médicament passe directe-
ment dans la circulation sanguine sans devoir traverser les
barrières d'absorption. Cette voie est utilisé:
· lorsque un effet rapide est requis (ex. le furosémide dans les
oedèmes pulmonaires) ;
· pour des administrations continues (infusions) ;
· pour administrer des volumes importants; et
· pour des médicaments qui induisent des altérations locales
lorsqu'ils sont administrés par d'autres voies (ex. les médi-
caments cytotoxiques).
Les injections intramusculaires et sous-cutanées. Les
médicaments en solution aqueuse sont habituellement absorbés
assez rapidement. Toutefois, l'absorption peut être ralentie si le
médicament est administré sous forme d'ester (ex. les prépara-
tion dépôts de neuroleptiques; voir Chapitre 27).
D'autre voies d'administration existent comme l'inhalation
(anesthésiques volatils, certains médicaments utilisés dans
l'asthme), ou l'administration locale (ex. les onguents). Les
administrations sublinguales et rectales évitent la circulation
portale. Les préparations administrables par voie sublinguale
sont particulièrement indiquées chez les sujets présentant un
métabolisme de premier passage important.
DISTRIBUTION ET EXCRÉTION
La distribution du médicament dans l'organisme n'est possible
que lorsque le médicament a atteint la circulation. La péné-
tration tissulaire du médicament est alors indispensable à son
action.
t 1l2 : (temps de demi-vie) est le temps nécessaire pour que la
concentration plasmatique du médicament diminue de moitié
par rapport à sa concentration initiale (droite, haut du graphi-
que). Les mesures de t 1l2 permettent de calculer les constantes
d'élimination (K el ) en utilisant la formule:
0.69
K[=-
e tl/ 2
Kel est la fraction du médicament présente à chaque moment qui
sera éliminée par unité de temps (ex. Kel = 0.02 minute- 1 signi-
fie que 2 % du médicament présent sont éliminés en 1 minute).
La courbe exponentielle de la concentration plasmatique (C p )
en fonction du temps (t) est donnée par l'équation suivante:
C p = Coe-K"lt
Où Co = la concentration plasmatique initiale apparente. En cal-
culant les logarithmes, on peut transformer la courbe exponen-
tielle en une droite (droite, bas du graphique) à partir de
laquelle on peut déterminer directement Co et t 1 / 2 _
Le volume de distribution (V D ). C'est le volume apparent
dans lequel se distribue le médicament. Après une injection
intraveineuse,
TT _ dose
rD--
Co
Une valeur de Vu < 5 litres indique que le médicament a été
retenu dans le compartiment vasculaire. Une valeur < à 15 litres
suggère que la distribution du médicament est limitée au com-
partiment extracellulaire. Des volumes de distribution plus
grands (Vu> 15 litres) indiquent une large distribution dans les
compartiments aqueux de l'organisme ou une concentration
dans certains tissus. Le volume de distribution peut être utilisé
pour calculer la clearance du médicament.
La clearance constitue un concept important en pharmaco-
cinétique. Elle se définit comme le volume sanguin ou plasma-
tique débarrassé du médicament par unité de temps. La
clearance plasmatique (Cl p ) est donnée par l'équation suivante:
Cl p = VOKe[
Le taux d'élimination = Cl p x Cp- La clearance totale est la
somme des clearances individuelles. On peut donc admettre
l'équation suivante: Cl p = Cl m (clearance métabolique) + Cl T
(excrétion rénale). Contrairement au t 1l2 , la clearance apporte
une indication sur la capacité du foie et du rein à éliminer le
médicament.
Dosage du médicament. Les valeurs de clearance peuvent
être utilisées pour déterminer la posologie du médicament.
Idéalement, au cours d'un traitement médicamenteux la con-
centration plasmatique stationnaire (C pss ) doit être comprise
dans une marge thérapeutique connue. La concentration à
l'équilibre est atteinte lorsque la quantité de médicament attei-
gnant la circulation systémique par unité de temps est égale à la
quantité éliminée dans le même intervalle de temps. Les vites-
ses de perfusion sont égales à Cl x C pss ' Cette équation peut
s'appliquer à une infusion intraveineuse car la dose entière
pénètre dans la circulation à une vitesse connue Pour les admi-
nistrations orales l'équation devient:
F x dose
. II d d = Cl p x C p en moyenne
mterva e e ose
où F= biodisponiblité du médicament. La valeur de t 1l2 , du
médicament est utile dans le choix d'un intervalle de dose qui
ne produit pas des concentrations trop élevées au pic (taux
toxiques) et trop basses à la vallée (taux inefficaces).
La biodisponibilité est un terme utilisé pour décrire la pro-
portion du médicament qui atteint la circulation systémique.
Suite à une injection intraveineuse, la biodisponibilité est de
100 % (F=I). Toutefois, les médicaments sont habituellement
administrés par voie orale et la proportion qui atteint la cir-
culation systémique varie non seulement en fonction du médi-
cament mais est également dépendante du patient. Les médica-
ments susceptibles de subir un métabolisme de premier passage
important sont généralement inactifs lorsqu'ils sont administrés
par voie orale (ex. trinitrate de glycérine, lidocaine).
EXCRÉTION
La plupart des médicaments sont éliminés par excrétion
rénale. Les médicaments se retrouvent dans le filtrat gloméru-
laire mais sont réabsorbés par diffusion passive au niveau des
tubules lorsqu'ils sont liposolubles. La métabolisation produit
souvent un composé moins liposoluble ce qui facilite son excré-
tion rénale (voir Chapitre 4).
Le pH intratubulaire affecte l'ionisation des acides et des bases
faibles. La modification du pH urinaire peut parfois permettre
d'augmenter l'excrétion urinaire. Par exemple, l'administration
de bicarbonate rend l'urine plus alcaline; ceci ionise l'aspirine,
la rendant moins liposoluble et augmentant son taux d'excré-
tion.
Les acides et les bases faibles sont activement sécrétés dans les
tubes proximaux. Les pénicillines sont éliminées par la même
voie.
Excrétion biliaire. Certains médicaments (ex. le diéthylstil-
bestrol) sont concentrés dans la bile et excrétés dans l'intestin
où ils peuvent être réabsorbés. Cette circulation entérohépati-
que augmente la durée pendant laquelle le médicament est pré-
sent dans l'organisme.
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