central sont plus utilisés que n'importe quel autre type de médi-
caments. En plus d'une utilisation thérapeutique, des substan-
ces comme la caféine, l'alcool et la nicotine jouent un rôle
social (production d'une sensation de bien-être). Lorsqu'ils sont
utilisés de façon continue, les médicaments qui agissent au ni-
veau central induisent souvent une dépendance (Chapitre 31) et
bon nombre d'entre eux sont soumis à un contrôle légal strict.
Les mécanismes par lesquels les médicaments agissant sur le
système nerveux central produisent leurs effets thérapeutiques
sont généralement inconnus, ce qui reflète notre manque de
compréhension des maladies neurologiques et psychiatriques.
Une bonne connaissance des neurotransmetteurs centraux est
importante car presque tous les médicaments agissant sur le
cerveau exercent leurs effets en modifiant la transmission sy-
naptique.
À l'exception de quelques synapses cholinergiques qui possè-
dent des récepteurs nicotiniques, les neurotransmetteurs dont
l'effet est rapide et qui établissent des relais d'un neurone à
l'autre sont des acides aminés (gauche). Le glutamate consti-
tue le principal neurotransmetteur excitateur au niveau central.
Il dépolarise les neurones en augmentant la conductance mem-
branaire au Na+. L'acide y-aminobutyrique (GABA) consti-
tue le principal neurotransmetteur inhibiteur, probablement
parce qu'il est libéré par un tiers des synapses du système nerveux
central. Il hyperpolarise les neurones en augmentant leur
conductance membranaire au CI- et en stabilisant le potentiel de
membrane au repos au niveau du potentiel d'équilibre du CI-. La
glycine est également un neurotransmetteur inhibiteur, princi-
palement dans la moelle épinière.
En plus de la transmission rapide des signaux d'un neurone à
l'autre, le cerveau possède des systèmes de régulation plus diffus
qui utilisent les monoamines comme neurotransmetteurs (infé-
rieur droit). Les corps cellulaires des axones ramifiés ont des
projections vers d'autres zones du cerveau. La libération du
transmetteur se répand à partir de nombreux endroits le long
des réseaux terminaux variqueux des neurones monoaminergi-
ques, affectant un grand nombre de cellules cibles. Les fonctions
des voies monoaminergiques centrales restent obscures mais on
sait qu'elles sont impliquées dans des pathologies comme la
maladie de Parkinson, la dépression, la migraine et la
schizophrénie.
Plus de 40 peptides (supérieur droit) ont été trouvés dans les
neurones centraux et les terminaisons nerveuses. Leur rôle en
tant que substance neurotransmettrice n'est généralement pas
entièrement établi. Ils forment probablement un autre groupe de
transmetteurs régulateurs agissant de manière diffuse.
Plus récemment, on a suggéré que le monoxyde d'azote (NO)
agirait également comme neurotransmetteur au niveau du cer-
veau.
ACIDES AMINÉS
L'acide y-aminobutyrique est présent dans toutes les régions
du système nerveux central, principalement au niveau des
intemeurones inhibiteurs. Il inhibe rapidement les neurones
centraux, la réponse étant médiée par les récepteurs GABA A
postsynaptiques qui sont bloqués par la bicuculline, un médi-
cament convulsivant. Certains récepteurs au GABA (GAB )
ne sont pas bloqués par la bicuculline mais sont sélectivement
activés par le baclofène (p-chlorophényl-GABA). De nom-
breux récepteurs au GAB sont localisés dans les terminaisons
nerveuses présynaptiques et leur activation conduit à une
réduction de la libération des transmetteurs (ex. du glutamate
et du GABA lui-même). Le baclofène réduit la libération de glu-
tamate dans la moelle épinière et produit un effet antispastique
utilisé dans le contrôle des spasmes musculaires qui se produi-
sent dans des pathologies comme les scléroses multiples.
Après la libération par les terminaisons nerveuses présynapti-
ques, les acides aminés transmetteurs sont inactivés par des
mécanismes de recapture.
Les médicaments qui sont sensés agir en modifiant la transmis-
sion synaptique GABAergique incluent les benzodiazépines, les
barbituriques (Chapitre 24) de même que les anticonvulsivants
comme la vigabatrine et peut-être le valproate (Chapitre 25).
La glycine est un transmetteur inhibiteur présent dans les
interneurones spinaux. Elle est antagonisée par la strychnine et
sa libération est inhibée par la toxine tétanique, deux substan-
ces qui provoquent des convulsions.
Le glutamate excite presque tous les neurones centraux en
activant plusieurs types de récepteurs d'acides aminés exci-
tateurs. Ces récepteurs type canal ionique sont classés en
récepteurs au kainate, récepteurs à l'AMPA l et au NMDA 2, en
fonction de leur activation sélective par ces analogues du gluta-
mate. Une famille de récepteurs métabotropiques (couplés à la
protéine G) existe également. Les antagonistes des récepteurs
NMDA (ex. 2-aminophosphonovalerate) présentent des activi-
tés anticonvulsivantes dans de nombreux modèles expérimen-
taux animaux de l'épilepsie. Ils pourraient également être
bénéfiques dans les accidents vasculaires cérébraux où certai-
nes altérations neuronales pourraient être liées à une libération
excessive de glutamate. La lamotrigine, un médicament anti-
épileptique (Chapitre 25), semble agir au moins partiellement
en réduisant la libération présynaptique de glutamate.
MONOAMINES
Uacétylcholine est essentiellement excitatrice au niveau du
cerveau. C'est le neurotransmetteur qui est libéré des terminai-
sons nerveuses des motoneurones au niveau de la jonction
neuro-musculaire et des synapses des axones colatéraux avec
les cellules de Renshaw au niveau de la moelle épinière. Les
effets excitateurs de l'acétylcholine au niveau des neurones
centraux sont généralement médiés par les récepteurs muscari-
niques et pourraient impliquer la suppression voltage dépen-
dant de la conductance au K+ (courant M). Cette inhibition
augmenterait l'excitabilité de la cellule et faciliterait sa réponse
à des stimulus d'excitation.
Les neurones cholinergiques sont particulièrement abondants
dans les ganglions basaux, les autres semblant être plus impli-
qués dans les réponses corticales en état d'éveil et dans les pro-
cessus de mémorisation. Les médicaments agissant comme
l'atropine peuvent altérer la mémoire et l'action amnésique de
l'hyoscine est utilisée dans les prémédications anesthésiques
(Chapitre 23). Ils sont également utilisés pour leurs actions
centrales dans le mal des transports et la maladie de Parkin-
son (Chapitre 26). Une perte des neurones cholinergiques et de
la mémoire sont des caractéristiques importantes de la maladie
d'Alzheimer, une forme fréquente de démence sénile pour
laquelle on ne possède pas encore de traitement efficace. Le
donépézil et la rivastigmine sont des anticholinestérases,
modérément bénéfiques chez 50 % des patients souffrant de la
maladie d'Alzheimer.
La dopamine inhibe généralement les neurones centraux en
ouvrant les canaux potassiques (K+). Les voies dopaminergi-
ques se projettent de la substance nigrostriée dans le
mésencéphale aux ganglions basaux et du mésencéphale au
cortex limbique et autres structures limbiques. Une troisième
voie (tubérofundibulaire) est impliqée dans la régulation de la
libération régulée de la prolactine. La voie nigrostriée est impli-
quée dans la modulation du contrôle des mouvements volontai-
res et sa dégénération peut être responsable du développement
de la maladie de Parkinson. La voie mésolimbique est « sur-
active» dans la sChizophrénie mais on ignore pourquoi. Les
agonistes dopaminergiques sont utilisés dans le traitement de
la maladie de Parkinson (Chapitre 26) et les antagonistes
(neuroleptiques) sont utilisés dans le traitement de la schizo-
phrénie (Chapitre 27). Par ailleurs, la zone chémoréceptive
(CTZ) possède des récepteurs à la dopamine, et les antagonis-
tes dopaminergiques possèdent des effets anti-émétiques
(Chapitre 30).
La norépinéphrine inhibe et excite à la fois les neurones cen-
traux en activant respectivement les récepteurs a2 et ar! . Plu-
sieurs groupes de corps cellulaires contenant la norépinéphrine
sont présents au niveau du tronc cérébral. Le plus large de ces
noyaux est le locus coeruleus au niveau de la protubérance
annulaire, qui se projette vers toute la partie dorsale du cerveau
antérieur, en particulier le cortex cérébral et l'hippocampe.
Uhypothalamus possède également une densité élevée de fibres
noradrénergiques. La norépinéphrine et la dopamine présentes
dans les structures limbiques du cerveau antérieur (spéciale-
ment le nucleus accumbens) pourraient intervenir dans un sys-
tème ascendant de « récompense » qui a été impliqué dans la
dépendance aux médicaments (Chapitre 31). Une altération
de la fonction noradrénergique peut être associée à la
dépression (Chapitre 28). La norépinéphrine présente dans le
bulbe rachidien est impliquée dans la régulation de la pression
sanguine (Chapitre 15).
La sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5HT) est présente dans
les corps cellulaires au niveau du noyau du raphé du tronc
cérébral qui se projettent vers de nombreuses zones du cerveau
antérieur et vers la partie ventrale et dorsale des cornes de la
moelle épinière. La voie descendante du tronc cérébral pourrait
moduler la douleur (Chapitre 29). La 5HT peut comme la noré-
pinéphrine être impliquée dans la dépression. Les récepteurs
5HT 3 sont présents dans la CTZ et les antagonistes présentent
des effets anti-émétiques. Les récepteurs 5HTw sont présents
dans les vaisseaux crâniens. Un agoniste de ces récepteurs, le
sumatriptan, supprime la migraine en induisant une constric-
tion des vaisseaux qui sont anormalement dilatés au cours des
attaques. La 5HT est impliquée dans le contrôle de la transmis-
sion sensorielle et les agonistes 5HT 2 (ex. LSD) induisent des
hallucinations (Chapitre 31).
L'histamine est un neurotransmetteur relativement mineur
mais les antagonistes Hl induisent une sédation et possèdent
des activités anti-émétiques (Chapitre 30).
Les neuropeptides forment le groupe le plus nombreux de
neurotransmetteurs à activité centrale possible mais on connaît
peu de choses sur leurs fonctions. La substance P et les enké-
phalines sont supposées être impliquées dans le mécanisme de
la douleur (Chapitre 29)
Le monoxyde d'azote, NO. La NO synthétase (NOS) est pré-
sente dans environ 1-2 % des neurones dans de nombreuses
régions du cerveau, p ex. le cortex cérébral, l'hippocampe, le
striatum. Le NO exerce de nombreuses activités au niveau du
cerveau et il semble avoir un rôle de modulateur. Il affecte la
libération d'autres transmetteurs et pourrait être impliqué dans
la plasticité synaptique, p ex. la potentialisation à long terme.
conductance membranaire au CI- et en stabilisant le potentiel de
membrane au repos au niveau du potentiel d'équilibre du CI-. La
glycine est également un neurotransmetteur inhibiteur, princi-
palement dans la moelle épinière.
En plus de la transmission rapide des signaux d'un neurone à
l'autre, le cerveau possède des systèmes de régulation plus diffus
qui utilisent les monoamines comme neurotransmetteurs (infé-
rieur droit). Les corps cellulaires des axones ramifiés ont des
projections vers d'autres zones du cerveau. La libération du
transmetteur se répand à partir de nombreux endroits le long
des réseaux terminaux variqueux des neurones monoaminergi-
ques, affectant un grand nombre de cellules cibles. Les fonctions
des voies monoaminergiques centrales restent obscures mais on
sait qu'elles sont impliquées dans des pathologies comme la
maladie de Parkinson, la dépression, la migraine et la
schizophrénie.
Plus de 40 peptides (supérieur droit) ont été trouvés dans les
neurones centraux et les terminaisons nerveuses. Leur rôle en
tant que substance neurotransmettrice n'est généralement pas
entièrement établi. Ils forment probablement un autre groupe de
transmetteurs régulateurs agissant de manière diffuse.
Plus récemment, on a suggéré que le monoxyde d'azote (NO)
agirait également comme neurotransmetteur au niveau du cer-
veau.
ACIDES AMINÉS
L'acide y-aminobutyrique est présent dans toutes les régions
du système nerveux central, principalement au niveau des
intemeurones inhibiteurs. Il inhibe rapidement les neurones
centraux, la réponse étant médiée par les récepteurs GABA A
postsynaptiques qui sont bloqués par la bicuculline, un médi-
cament convulsivant. Certains récepteurs au GABA (GAB )
ne sont pas bloqués par la bicuculline mais sont sélectivement
activés par le baclofène (p-chlorophényl-GABA). De nom-
breux récepteurs au GAB sont localisés dans les terminaisons
nerveuses présynaptiques et leur activation conduit à une
réduction de la libération des transmetteurs (ex. du glutamate
et du GABA lui-même). Le baclofène réduit la libération de glu-
tamate dans la moelle épinière et produit un effet antispastique
utilisé dans le contrôle des spasmes musculaires qui se produi-
sent dans des pathologies comme les scléroses multiples.
Après la libération par les terminaisons nerveuses présynapti-
ques, les acides aminés transmetteurs sont inactivés par des
mécanismes de recapture.
Les médicaments qui sont sensés agir en modifiant la transmis-
sion synaptique GABAergique incluent les benzodiazépines, les
barbituriques (Chapitre 24) de même que les anticonvulsivants
comme la vigabatrine et peut-être le valproate (Chapitre 25).
La glycine est un transmetteur inhibiteur présent dans les
interneurones spinaux. Elle est antagonisée par la strychnine et
sa libération est inhibée par la toxine tétanique, deux substan-
ces qui provoquent des convulsions.
Le glutamate excite presque tous les neurones centraux en
activant plusieurs types de récepteurs d'acides aminés exci-
tateurs. Ces récepteurs type canal ionique sont classés en
récepteurs au kainate, récepteurs à l'AMPA l et au NMDA 2, en
fonction de leur activation sélective par ces analogues du gluta-
mate. Une famille de récepteurs métabotropiques (couplés à la
protéine G) existe également. Les antagonistes des récepteurs
NMDA (ex. 2-aminophosphonovalerate) présentent des activi-
tés anticonvulsivantes dans de nombreux modèles expérimen-
taux animaux de l'épilepsie. Ils pourraient également être
bénéfiques dans les accidents vasculaires cérébraux où certai-
nes altérations neuronales pourraient être liées à une libération
excessive de glutamate. La lamotrigine, un médicament anti-
épileptique (Chapitre 25), semble agir au moins partiellement
en réduisant la libération présynaptique de glutamate.
MONOAMINES
Uacétylcholine est essentiellement excitatrice au niveau du
cerveau. C'est le neurotransmetteur qui est libéré des terminai-
sons nerveuses des motoneurones au niveau de la jonction
neuro-musculaire et des synapses des axones colatéraux avec
les cellules de Renshaw au niveau de la moelle épinière. Les
effets excitateurs de l'acétylcholine au niveau des neurones
centraux sont généralement médiés par les récepteurs muscari-
niques et pourraient impliquer la suppression voltage dépen-
dant de la conductance au K+ (courant M). Cette inhibition
augmenterait l'excitabilité de la cellule et faciliterait sa réponse
à des stimulus d'excitation.
Les neurones cholinergiques sont particulièrement abondants
dans les ganglions basaux, les autres semblant être plus impli-
qués dans les réponses corticales en état d'éveil et dans les pro-
cessus de mémorisation. Les médicaments agissant comme
l'atropine peuvent altérer la mémoire et l'action amnésique de
l'hyoscine est utilisée dans les prémédications anesthésiques
(Chapitre 23). Ils sont également utilisés pour leurs actions
centrales dans le mal des transports et la maladie de Parkin-
son (Chapitre 26). Une perte des neurones cholinergiques et de
la mémoire sont des caractéristiques importantes de la maladie
d'Alzheimer, une forme fréquente de démence sénile pour
laquelle on ne possède pas encore de traitement efficace. Le
donépézil et la rivastigmine sont des anticholinestérases,
modérément bénéfiques chez 50 % des patients souffrant de la
maladie d'Alzheimer.
La dopamine inhibe généralement les neurones centraux en
ouvrant les canaux potassiques (K+). Les voies dopaminergi-
ques se projettent de la substance nigrostriée dans le
mésencéphale aux ganglions basaux et du mésencéphale au
cortex limbique et autres structures limbiques. Une troisième
voie (tubérofundibulaire) est impliqée dans la régulation de la
libération régulée de la prolactine. La voie nigrostriée est impli-
quée dans la modulation du contrôle des mouvements volontai-
res et sa dégénération peut être responsable du développement
de la maladie de Parkinson. La voie mésolimbique est « sur-
active» dans la sChizophrénie mais on ignore pourquoi. Les
agonistes dopaminergiques sont utilisés dans le traitement de
la maladie de Parkinson (Chapitre 26) et les antagonistes
(neuroleptiques) sont utilisés dans le traitement de la schizo-
phrénie (Chapitre 27). Par ailleurs, la zone chémoréceptive
(CTZ) possède des récepteurs à la dopamine, et les antagonis-
tes dopaminergiques possèdent des effets anti-émétiques
(Chapitre 30).
La norépinéphrine inhibe et excite à la fois les neurones cen-
traux en activant respectivement les récepteurs a2 et ar! . Plu-
sieurs groupes de corps cellulaires contenant la norépinéphrine
sont présents au niveau du tronc cérébral. Le plus large de ces
noyaux est le locus coeruleus au niveau de la protubérance
annulaire, qui se projette vers toute la partie dorsale du cerveau
antérieur, en particulier le cortex cérébral et l'hippocampe.
Uhypothalamus possède également une densité élevée de fibres
noradrénergiques. La norépinéphrine et la dopamine présentes
dans les structures limbiques du cerveau antérieur (spéciale-
ment le nucleus accumbens) pourraient intervenir dans un sys-
tème ascendant de « récompense » qui a été impliqué dans la
dépendance aux médicaments (Chapitre 31). Une altération
de la fonction noradrénergique peut être associée à la
dépression (Chapitre 28). La norépinéphrine présente dans le
bulbe rachidien est impliquée dans la régulation de la pression
sanguine (Chapitre 15).
La sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5HT) est présente dans
les corps cellulaires au niveau du noyau du raphé du tronc
cérébral qui se projettent vers de nombreuses zones du cerveau
antérieur et vers la partie ventrale et dorsale des cornes de la
moelle épinière. La voie descendante du tronc cérébral pourrait
moduler la douleur (Chapitre 29). La 5HT peut comme la noré-
pinéphrine être impliquée dans la dépression. Les récepteurs
5HT 3 sont présents dans la CTZ et les antagonistes présentent
des effets anti-émétiques. Les récepteurs 5HTw sont présents
dans les vaisseaux crâniens. Un agoniste de ces récepteurs, le
sumatriptan, supprime la migraine en induisant une constric-
tion des vaisseaux qui sont anormalement dilatés au cours des
attaques. La 5HT est impliquée dans le contrôle de la transmis-
sion sensorielle et les agonistes 5HT 2 (ex. LSD) induisent des
hallucinations (Chapitre 31).
L'histamine est un neurotransmetteur relativement mineur
mais les antagonistes Hl induisent une sédation et possèdent
des activités anti-émétiques (Chapitre 30).
Les neuropeptides forment le groupe le plus nombreux de
neurotransmetteurs à activité centrale possible mais on connaît
peu de choses sur leurs fonctions. La substance P et les enké-
phalines sont supposées être impliquées dans le mécanisme de
la douleur (Chapitre 29)
Le monoxyde d'azote, NO. La NO synthétase (NOS) est pré-
sente dans environ 1-2 % des neurones dans de nombreuses
régions du cerveau, p ex. le cortex cérébral, l'hippocampe, le
striatum. Le NO exerce de nombreuses activités au niveau du
cerveau et il semble avoir un rôle de modulateur. Il affecte la
libération d'autres transmetteurs et pourrait être impliqué dans
la plasticité synaptique, p ex. la potentialisation à long terme.
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