lillportantes :
1. Le médicament devient plus hydrophile ce qui accélère son
excrétion par le rein (droit, D) (le métabolite moins liposo-
luble est plus difficilement réabsorbé par les tubules rénaux).
2. Les métabolites sont habituellement moins actifs que le
médicament. Toutefois ce n'est pas toujours le cas, et il peut
arriver que les métabolites soient aussi actifs (ou même plus
actifs) que la molécule originale. Par exemple, le diazépam
(un médicament indiqué dans les troubles de l'anxiété) est
métabolisé en nordiazépam et oxazépam, deux molécules
actives. Les pro-médicaments sont inactifs jusqu'à ce
qu'ils soient métabolisés en médicament actif dans l'orga-
nisme. Par exemple, la lévodopa, un anti-Parkinsonien
(Chapitre 26) est métabolisée en dopamine et la méthyl-
dopa, un médicament hypotenseur (Chapitre 15), est méta-
bolisée en a-méthylnorépinéphrine.
Le métabolisme des médicaments se fait essentiellement dans le
foie et fait intervenir deux types de réactions.
Les réactions de phase 1.
Ces réactions impliquent une biotransformation du médicament
en un métabolite plus polaire (à gauche sur la figure) en introdui-
sant ou en démasquant des groupes fonctionnels (-OH, -NH 2 ,
-SH).
Les réactions d'oxydation sont les plus fréquentes, Elles sont
catalysées par une classe importante d'enzymes appelées les
oxydases à fonction mixte (cytochrome P-450s). La spécificité
du substrat vis-à-vis de ces complexes enzymatiques est très fai-
ble et de nombreux médicaments peuvent être oxydés (exempIes,
supérieur gauche). Les réactions de réduction (milieu
gauche) et les réactions d'hydrolyse (inférieur gauche) consti-
tuent d'autres réactions de phase I.
Les réactions de phase II.
Les médicaments ou métabolites de phase 1 qui ne sont pas suf-
fisamment polaires pour pouvoir être excrétés par le rein sont
rendus plus hydrophiles par conjugaison avec des substituants
endogènes dans le foie (centre de la figure).
L'administration répétée de certains médicaments (haut) aug-
mente la synthèse de cytochrome P-450 (enzyme d'induc-
tion). Ceci accélère le métabolisme du médicament responsable
de l'induction de même que celui d'autres médicaments méta-
bolisés par le même enzyme (supérieur droit). Par contre, cer-
tains médicaments inhibent parfois l'activité de l'enzyme
microsomial (supérieur, .) ce qui augmente l'activité des mé-
dicaments métabolisés par le même enzyme (supérieur droit).
En plus de ces interactions médicament-médicament, le méta-
bolisme des médicaments peut dépendre de facteurs géné-
tiques (pharmacogénétiques), de l'âge et de la présence de
certaines maladies, en particulier des affections hépatiques.
LES MÉDICAMENTS
Certains médicaments (ex. la gallamine, Chapitre 6), fortement
ionisés au pH physiologique, sont très polaires. Ces médica-
ments faiblement ou pas métabolisés voient leur activité cesser
essentiellement suite à leur excrétion rénale. Toutefois, la plu-
part des médicaments sont très lipophiles et sont souvent liés
aux protéines plasmatiques. Comme le médicament lié aux pro-
téines n'est pas filtré par le glomérule rénal et que seule la molé-
cule libre diffuse dans le sang à partir des tubules, ce type de
médicaments aura une action prolongée si son élimination
dépend uniquement de son excrétion rénale. D'une manière
générale les médicaments sont métabolisés en des agents plus
polaires qui sont plus facilement excrétés par le rein.
LE FOIE
Le foie constitue le site principal du métabolisme des médica-
ments. D'autres organes comme le tractus gastro-intestinal et
les poumons peuvent également être actifs.
Les médicaments administrés par voie orale sont habituelle-
ment absorbés au niveau de l'intestin grêle et entrent dans la
circulation portale du foie où ils seront largement métabolisés
(ex.lidoca:ine, morphine, propranolol). C'est ce qu'on appelle le
métabolisme de premier passage, terme qui ne se limite pas
au métabolisme hépatique. Par exemple, la chlorpromazine est
métabolisée davantage dans l'intestin que dans le foie.
LES RÉACTIONS DE PHASE 1
La réaction d'oxydation est la réaction la plus fréquente. Les
autres réactions sont des réactions de réduction et d'hydrolyse.
Les microsomes sont associés à des réactions d'oxyda-
tion. De nombreux enzymes intervenant dans le métabolisme
des médicaments sont localisés au niveau du réticulum endo-
plasmique lisse, organite subcellulaire qui se présente sous
forme de petites vésicules dans des homogénats de tissus. Ces
vésicules appelées microsomes peuvent être isolées par centri-
fugation en gradient de densité.
Les réactions d'oxydation au niveau des microsomes impliquent
la présence de nicotinamide-adenine-dinucleotide phosphate
(sous forme réduite) (NAD PH) , d'oxygène et de deux enzymes
clefs: (i) une flavoprotéine, NADPH-cytochrome P-450 reduc-
tase; et (ü) une hémoprotéine cytochrome P-450, qui agit
comme une oxydase de fin de réaction. Il existe de nombreux
sous-types (isoenzymes) du cytochrome P-450 dont les spécifi-
cités diffèrent en fonction du substrat bien que des réactions
croisées soient fréquemment observées.
LES RÉACTIONS DE PHASE Il
Ces réactions se passent généralement dans le foie et impli-
quent la conjugaison du médicament ou de son métabolite de
phase 1 à une substance endogène. Les conjugués ainsi formés
possèdent presque toujours une activité plus faible et sont des
molécules polaires qui sont facilement excrétées par le rein.
FACTEURS SUSCEPTIBLES D'AFFECTER LE MÉTABOLISME
DES MÉDICAMENTS
Induction enzymatique. Certains médicaments (ex. phéno-
barbital, carbamazépine, éthanol et, particulièrement
rifampicine) et polluants (ex. hydrocarbures aramatiques
polycyliques présents dans la fumée du tabac) augmentent
l'activité des enzymes métabolisant les médicaments. Le
mécanisme impliqué n'est pas élucidé mais on suppose que la
molécule inductrice altère des séquences spécifiques d'ADN ce
qui entraîne la production d'enzymes, habituellement un sous-
type du cytochrome P-450. Tous les enzymes susceptibles
d'être induits ne sont pas associés spécifiquement aux microso-
mes. Par exemple, l'alcool déshydrogénase hépatique agit au
niveau du cytoplasme.
Inhibition enzymatique. Une telle inhibition peut être res-
ponsable d'effets secondaires observés après l'administration de
certains médicaments. Linhibition enzymatique est plus rapide
que l'induction car ce processus intervient dès que la concen-
tration en médicament inhibiteur est suffisamment élevée pour
entrer en compétition avec le médicament. Différentes formes
de cytochrome P-450 peuvent être inhibées. Un médicament
n'affecte le métabolisme que d'un autre médicament métabolisé
par l'isoenzyme particulier qui est inhibé. La cimétidine inhibe
le métabolisme de certains médicaments potentiellement toxi-
ques comme la phénytoïne, la warfarine et la théophylline.
L'érythromycine inhibe aussi les cytochromes P-450 augmen-
tant ainsi l'activité de la théophylline, de la warfarine, de la car-
bamazépine et de la digoxine.
Polymorphismes génétiques. La pharmacogénétique se
définit comme la science qui étudie l'influence des facteurs
génétiques sur les réactions de l'organisme au médicament. Les
réactions aux médicaments varient d'un individu à l'autre.
Comme ces variations se distribuent généralement suivant une
courbe de Gauss, on peut admettre que la réponse soit multifac-
torielle. Toutefois, certains médicaments induisent des varia-
tions discontinues. Dans ce cas, la population peut être divisée
en deux ou plusieurs groupes, ce qui suggère un polymor-
phisme lié à un seul gène. L'hydroxylation de la débrisoquine
constitue un exemple important de polymorphisme. Environ
8 % de la population manifestent une faible activité d'hydroxy-
lation et montrent une réponse exacerbée et prolongée aux
médicaments comme le propranolol et le métoprolol (Chapitre
15) qui sont largement métabolisés par le foie.
Les enzymes qui acétylent les médicaments. La N-acétylase
hépatique présente un polymorphisme génétique. Environ 50 %
de la population acétyle rapidement l'isoniazide (un médi-
cament antituberculeux) alors que les autres 50 % l'acétylent
lentement. Une acétylation lente est due à un gène autosomique
récessif associé à une diminution de l'activité de la N-acétylase
hépatique. Les acétylateurs lents sont plus susceptibles d'accu-
muler de façon trop importante le médicament et de présenter
des réactions secondaires. Un polymorphisme dans l'acétylation
a été mis en évidence pour d'autres médicaments que l'isonia-
zide (ex. hydralazine, procaïnamide).
Pseudocholinestérase plasmatique. Cet enzyme est codé par
quatre gènes différents localisés sur un même locus. Dans de
rares cas «1:2500), on observe l'apparition d'une forme aty-
pique de l'enzyme entraînant une augmentation de la durée
d'action du suxaméthonium (fréquemment utilisé comme agent
bloquant les transmissions neuro-musculaires) d'environ 6
minutes à 2 heures et même davantage.
Âge
Lactivité enzymatique aSSOClees aux microsomes du foie de
même que la fonction rénale sont diminuées à la naissance, spé-
cialement chez les bébés prématurés. Les deux systèmes se
développent rapidement durant les quatre premières semaines
de la vie. Plusieurs méthodes permettent de calculer la doses
pédiatriques (voir le Bristish National Formulary).
Chez les personnes âgées, le métabolisme hépatique des médi-
caments peut diminuer, bien que ce soit surtout une diminution
de la fonction rénale qui soit observée. Après 65 ans, la filtration
glomérulaire (GFR) diminue de 30 % et ensuite de 1-2 % cha-
que année (en raison d'une perte de cellules et d'une diminu-
tion du flux urinaire).
C'est pourquoi chez les personnes âgées, il faut administrer des
doses de médicament plus faibles que chez les individus jeunes,
spécialement en ce qui concerne les médicaments agissant sur
le système nerveux central (ex. opioïdes, benzodiazépines, anti-
dépresseurs), auxquels les personnes âgées semblent plus sen-
sibles (par des mécanismes encore inconnus).
MÉTABOLISME ET TOXICITÉ
Les produits du métabolisme médicamenteux peuvent parfois
présenter une toxicité pour divers organes, spécialement vis-à-
vis du foie. Le paracétamol, un anaJgésique léger et largement
utilisé, subit normalement des étapes de glucuronidation et de
sulfatation. À haute dose cependant ces processus saturent et le
médicament est conjugué au glutathion. Si l'apport en glutathion
est réduit, on observe alors une accumulation d'un métabolite
actif, hépatotoxique et potentiellement létal (Chapitre 44).
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