mine B 12 et d'acide folique. Une déficience de l'un de ces élé-
ments peut causer une anémie. L'activité érythropoïétique est
réglée par l'érythropoiétine, une hormone qui est libérée prin-
cipalement par les reins. Dans l'insuffisance rénale chronique,
l'anémie est souvent causée par une diminution de la production
d'érythropoïétine.
Le fer est nécessaire à la production d'hémoglobine et une défi-
cience en fer est responsable de la présence de globules rouges
de petite taille avec une teneur trop faible en hémoglobine (ané-
mie microcytaire hypochrome). L'administration de prépara-
tions de fer (supérieur droit) est alors nécessaire. La déficience
en fer peut être causée par une perte chronique de sang (ex les
ménorragies), par une grossesse (le foetus capte le fer de la mère),
ou rencontrée en cas d'anomalies intestinales (l'absorption de
fer peut être ainsi réduite) ou chez les enfants nés prématuré-
ment (ces bébés naissent avec des réserves en fer très pauvres).
Les troubles gastro-intestinaux constituent le principal problè-
me rencontré avec les préparations orales de fer. Une thérapie
orale est poursuivie jusqu'à ce que la teneur en hémoglobine re-
tourne à des valeurs normales et que les réserves en fer soient
reconstituées. Avec des doses faibles de fer, il faut souvent quel-
ques mois de traitement. Les enfants présentent une sensibilité
particulière à la toxicité du fer et une dose aussi faible que Ig de
sulfate de fer peut être fatale. Un surdosage de fer est traité par
une administration orale ou parentérale de desferrioxamine,
un chélateur puissant du fer.
La vitamine B 12 et l'acide folique sont indispensables à cer-
taines réactions impliquées dans la synthèse d'ADN. Une défi-
cience en une de ces deux vitamines induit une altération de la
production et de la maturation des précurseurs cellulaires
érythroïdes (anémie mégaloblastique). En plus de l'anémie, une
déficience en vitamine B 12 peut provoquer une dégénération
du système nerveux central (combinée à une dégénération su-
baiguë) qui peut induire des symptômes psychiatriques ou phy-
siques. L'anémie est due à un blocage de la synthèse du H4 folate
(bas de la figure, .) alors que la dégénération nerveuse est due
à une accumulation de méthyImalonyl-CoA (haut de la figure,
.).
Une déficience en vitamine B 12 peut se produire en cas de
malabsorption due à un manque en facteur intrinsèque (anémie
pernicieuse), après une gastrectomie (pas de facteur intrinsè-
que), ou dans certaines pathologies du petit intestin où l'absorp-
tion est altérée. La maladie étant presque toujours due à une
malabsorption, l'administration orale de vitamine est peu utile et
le traitement de remplacement, habituellement à vie, implique
des injections de vitamine B 12 (gauche). L'hydroxycobalamine
constitue le traitement de choix car elle est retenue dans le
corps plus longtemps que la cyanocobalamine (la cyanocobala-
mine se lie moins aux protéines plasmatiques et est excrétée
plus rapidement dans les urines).
Une déficience en acide folique conduisant à une anémie mé-
galoblastique qui nécessite l'administration orale d'acide folique
(supérieur droit) peut se produire au cours de la grossesse (les
besoins en folate sont augmentés) ainsi que dans les syndromes
de malabsorption (ex. stéatorrhée et sprue).
La durée de la neutropénie induite par les médicaments antI-
cancéreux peut être réduite grâce aux facteurs de croissance
humains recombinants qui stimulent la croissance des granulo-
cytes (lenograstim). Bien que l'incidence des septicémies
puisse également être réduite, il n'existe aucune évidence que
ces agents améliorent la survie des patients.
Le noyau de l'hème se compose de fer qui, combiné avec les
chaînes de globine, forme l'hémoglobine. Plus de 90 % du fer
non stocké de l'organisme se trouve dans l'hémoglobine (envi-
ron 2,3g). Une partie du fer (environ Ig) est stocké sous forme
de ferritine et d'hémosidérine dans les macrophages, la rate, le
foie et la moelle osseuse.
Absorption. Le fer est normalement absorbé dans le duodé-
num et le jéjunum proximal. Normalement, 5-10 % du fer ali-
mentaire est absorbé (environ 0.5-1mg jour 1 ) mais ce chiffre
peut augmenter si les stocks de fer sont faibles. Pour être
absorbé par un mécanisme de transport actif, le fer doit être
sous forme ferreux. Dans le plasma, le fer est transporté lié à la
transferrrine, une l3-globuline. Il n'existe pas de mécanisme
pour l'excrétion du fer et la régulation de la balance du fer se
fait par modifications de son absorption.
PRÉPARATIONS DE FER
Pour les thérapies orales, les préparations de fer contiennent
des sels ferreux qui sont absorbés plus efficacement. Chez les
patients déficients en fer, environ 50-100 mg de fer peuvent être
incorporés chaque jour dans l'hémoglobine. Comme environ
25 % des sels ferreux peuvent être absorbés, 100-200 mg de fer
peuvent être administrés chaque jour afin de corriger le plus
rapidement possible la déficience. Si ce traitement induit des
irritations gastro-intestinales intolérables (nausée, épigastrite,
douleur, diarrhée, constipation), des doses plus faibles peuvent
être administrées qui vont également permettre de corriger la
déficience en fer, mais plus lentement.
Uadministration parentérale de fer n'accélère pas la
réponse de l'hémoglobine et ne devrait être utilisée qu'en cas
d'échec de la thérapie orale en raison de pertes continues et
importantes de sang, une malabsorption ou un manque de coo-
pération du patient.
Le fer sorbitol est un complexe de fer, de sorbitol et d'acide
citrique. Il ne convient pas pour une injection intraveineuse et
est administré par injections musculaires profondes pour
réduire la coloration de la peau. Les préparations de fer à usage
parentéral peuvent causer des réactions anaphylactiques.
Le fer sucrose est un complexe d'hydroxyde ferrique et de
sucrose qui est administré par injection intraveineuse ou par
perlusion. Des réactions sévères peuvent être observées et il
faudrait disposer de médicaments pour contrer ces effets ainsi
que les réactions anaphylactiques qui peuvent survenir.
Toxicité du fer. Une toxicité aiguë apparal't fréquemment
chez les enfants qui ont ingéré des tablettes de fer. On observe
alors une gastroentérite nécrosante avec douleur abdominale,
des vomissements, une diarrhée sanglante et plus tard un choc.
Ces symptômes peuvent conduire, même après une améliora-
tion apparente, à une acidose, un coma et à la mort.
VITAMINE 8 12
Dans les anémies mégaloblastiques, une perturbation de la
synthèse d'ADN constitue le problème essentiel. Le nombre de
divisions cellulaires diminue alors que la synthèse d'ARN et de
protéines est maintenue. Il en résulte des globules rouges qui
sont plus larges (macrocytes) et fragilisés. Latome de cobalt au
centre de la molécule de vitamine B l2 se lie de manière cova-
lente à divers ligands en formant différentes cobalamines. La
méthylcobalamine et la déoxyadénosylcobalamine consti-
tuent les formes actives de la vitamine. Les autres cobalamines
doivent être converties dans ces formes actives.
La vitamine B 12 (facteur extrinsèque) est absorbée uniquement
lorsqu'elle est complexée à unfacteur intrinsèque, une gly-
coprotéine sécrétée par les cellules pariétales de la muqueuse
gastrique. Labsorption se produit dans l'iléum distal par un
mécanisme de transport hautement spécifique et la vitamine est
transportée alors sous forme liée à la transcobalamine II (une
glycoprotéine plasmatique). L'anémie pernicieuse est la con-
séquence d'une dtfficience en facteur intrinsèque causée par
des auto-anticorps dirigés soit contre le facteur lui-même, soit
contre les cellules pariétales gastriques (gastrite atrophique).
Méthylmalonyl-CoA mutase. Cette enzyme requiert la pré-
sence de déoxyadénosylcobalamine pour permettre la conver-
sion de méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA. En absence de
vitamine B12' cette réaction ne peut se produire et on observe
une accumulation de méthylmalonyl-CoA. Il en résulte une
synthèse d'acides gras anormaux qui s'incorporent dans les
membranes neuronales et induisent les altérations neuronales
observées en cas de déficience en vitamine B 12 . Il est cependant
également probable qu'une interruption de la synthèse de
méthionine soit impliquée dans les dommages neuronaux.
La 5-CH 3 -H 4 folate-homocystéine méthyltransférase con-
vertit le 5-CH 3 -H 4 folate et l'homocystéine en H4 folate et méthio-
nine. Au cours de cette réaction, la cobalamine est convertie en
méthylcobalamine. Lorsque la déficience en vitamine B 12 empê-
che cette réaction, la conversion du 5-CH 3 -H 4 folate, folate majeur
tant en terme alimentaire que de stockage, en précurseur de
cofacteurs de folate (H 4 folate) ne peut se produire. On assiste
alors à une déficience en cofacteurs de folate indispensables à la
synthèse d'ADN. Cette réaction dépend de l'acide folique et du
métabolisme de la vitamine B 12 ce qui explique que de fortes
doses d'acide folique peuvent améliorer l'anémie mais pas la
dégénération nerveuse causée par une déficience en vitamine B 12 .
ACIDE FOLIQUE
Les stocks en folate de l'organisme sont relativement faibles
(5-20 mg) et comme les besoins quotidiens sont élevés, une
déficience en acide folique et une anémie mégaloblastique peu-
vent se développer rapidement (1-6 mois) si l'ingestion d'acide
folique est réduite. Lacide folique lui-même est complètement
absorbé au niveau du jéjunum proximal, mais les folates alimen-
taires sont principalement sous forme de polyglutamate de 5-
CH 3 -H 4 folate. A l'exception d'un résidu glutamate, tous sont
hydrolysés avant l'absorption de monoglutamate 5-CH T H 4
folate. Contrairement à la déficience en vitamine B12' la défi-
cience en acide folique est souvent due à un apport alimentaire
en folate inadéquat. Certains médicaments (ex. laphénytoïne,
les contraceptifs oraux, l'isoniazide) peuvent causer une
déficience en acide folique en diminuant son absorption.
Lacide folique et la vitamine B 12 ne présentent pas d'effets toxi-
ques. Cependant, dans les déficiences en vitamine B12' il est
important de ne pas administrer l'acide folique seul car si l'ané-
mie peut s'améliorer, la dégénération neurologique peut évoluer
et devenir irréversible.
ÉRYTHROpoïÉTlNE
Une hypoxie ou une perte de sang peut conduire à une synthèse
accrue d'hémoglobine et à sa libération par les érythrocytes.
Ces modifications sont médiées par une augmentation de
l'érythropoïétine circulante (une glycoprotéine contenant 166
résidus d'acides aminés). Lérythropoïétine se lie aux récep-
teurs présents sur les précurseurs érythropoïétiques dans la
moelle osseuse et augmente la transcription des enzymes impli-
qués dans la synthèse de l'hème.
Lérythropoïétine recombinante est disponible sous forme
d'époétine alpha et d'époétine beta, 2 formes qui présentent
les mêmes effets cliniques. Elles sont administrées par injec-
tions intraveineuse ou sous-cutanée pour corriger l'anémie dans
l'insuffisance rénale chronique, qui est principalement causée
par une déficience dans la production de l'hormone. Lépoétine
est également utilisée pour traiter les anémies induites par les
traitements anti-cancéreux à base de platine.
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