Tuesday 15 March 2011

Médicaments qui agissent sur le tractus gastro-intestinal-Ulcère peptique

Médicaments qui agissent sur le tractus gastro intestinal www pharmacologiemedicale blogspot com Ulcère peptique
L'ulcère gastro-intestinal correspond à tout ulcère qui se dé-
veloppe dans une zone où la muqueuse baigne dans les sécré-
tions gastriques d'acide chlorhydrique et de pepsine (ex.
l'estomac et la partie supérieure du duodénum).

Les médicaments efficaces dans le traitement de l'ulcère gastro-intestinal
diminuent la sécrétion acide gastrique (centre gauche et
droit) ou augmentent la résistance des muqueuses à l'agres-
sion acide- ou de pepsine (inférieur gauche).
La sécrétion acide des cellules pariétales (..) peut être dimi-
nuée par les antagonistes histaminiques H 2 (droite) ou les
inhibiteurs de la pompe à protons (droite) qui réduisent vif-
tuellement l'acidité en inhibant (e) la pompe qui chasse les ions
H+ des cellules pariétales. Les inhibiteurs de la pompe à protons
sont très efficaces dans le traitement des ulcères, même chez
les patients qui sont résistants aux antagonistes-H 2 .
Les
« protecteurs de la muqueuse » (inférieur gauche) favorisent
la guérison de l'ulcère en se liant à la base de l'ulcère (gauche,
.). Ceci assure une protection physique et permet une sé-
crétion de HCOi. Cette sécrétion rétablit le gradient de pH nor-
malement présent dans la couche de mucus (0) qui dérive des
cellules sécrétrices de mucus (C::». Le misoprostol est un ana-
logue de prostaglandines qui induit la guérison de l'ulcère en sti-
mulant les mécanismes de protection de la muqueuse
gastrique et en réduisant la sécrétion acide. Ce médicament est
parfois utilisé pour prévenir les ulcères chez les patients prenant
des anti-inflammatoires non-stéroïdiens(AINS, Chapitre 32).
Néanmoins, en absence d'un traitement continu, les ulcères pep-
tiques récidivent fréquemment. Ceci s'explique par le fait que
l'infection chroruque de l'estomac par Hélicobacter pylori
( #) représente probablement un facteur étiologique important
dans la formation des ulcères. Les infections à H. pylori
sont associées dans environ 95 % des cas aux ulcères duodénaux
et dans 70 % des cas aux ulcères gastriques. Cette infection peut
induire une hypergastrinémie qui stimule la sécrétion acide et
provoque des ulcères (inférieur droit). Les ulcères gastro-intes-
tinaux non compliqués associés à une infection àH.pylori sont
traités par éradication du germe en combinant un inhibiteur de
pompe à protons (oméprazole) à un antibiotique (gauche, cen-
tre). Avant de commencer le traitement une confirmation d'Wle
infection par H. pylori est réalisée par le test de respiration
d'urée qui comporte l'ingestion d'urée marquée au 13C.
H.pylori contient une uréase, enzyme qui dégrade l'urée et pro-
duit du bicarbonate 13C décelable dans la respiration. Le test de
respiration est également utilisé à la fm du traitement pour vé-
rifier l'éradication de H.pylori.
Les antiacides (supérieur gauche) sont des bases qui permet-
tent d'élever le pH intragastrique en neutralisant l'acidité gastri-
que (milieu gauche). Ce sont des médicaments efficaces pour le
traitement de nombreuses dyspepsies de même que pour soula-
ger les symptômes dans l'ulcère peptique et le reflux oesopha-
gien. De nombreuses préparations contenant habituellement des
sels de magnésium et d'aluminium sont disporubles.
SÉCRÉTION ACIDE
Les cellules pariétales sécrètent de l'acide dans l'estomac.
Cette sécrétion est assurée par une pompe à protons H+/K+
ATPase qui catalyse l'échange entre les ions H+ intracellulaires
et les ions K+ extracellulaires. La sécrétion de HCI est stimulée
par l'acétylclwline (ACh) libérée par les fibres postganglionnaires
vagales (à droite sur la figure) et la gastrine, libérée dans
la circulation sanguine par les cellules-G dans la muqueuse
antrale suite à la présence d'acides aminés et de peptides (pro-
venant de la nourriture) dans l'estomac. Elle est aussi stimulée
par action réflexe à la distension gastrique.
Bien que les cellules pariétales possèdent des récepteurs mus-
cariniques (Ma et des récepteurs pour la gastrine (G), l'acétyl-
choline et la gastrine stimulent principalement de manière
indirecte la sécrétion acide et ce, par libération d'histamine
des cellules paracrines (droite, D) localisées à proximité des
cellules pariétales. L'histamine agit alors localement (.) sur
les cellules pariétales. L'activation des récepteurs histammiques
H 2 (H 2 ) qui en résulte provoque une augmentation du taux
d'AMPc intracellulaire et de la sécrétion acide. Comme l'acétyl-
choline et la gastrine agissent de manière indirecte par libéra-
tion d'histamine, les effets de la stimulation vagale et de la
gastrine sur la sécrétion acide peuvent être diminués par les
antagonistes des récepteurs H 2 .
Les agonistes cholinergiques peuvent activement stimuler la
sécrétion acide en présence d'antagonistes H 2 , ce qui indique
que l'accès de l'ACh libérée par stimulation vagale aux
récepteurs muscariniques des cellules pariétales est limité. La
gastrine qui agit directement sur les cellules pariétales exerce
un effet modéré sur la sécrétion acide, mais qui peut être forte-
ment stimulé lorsque les récepteurs histaminiques sont activés.
FAQEURS DE PROTECTION
La couche de mucus. Celle-ci forme une barrière physique
(d'une épaisseur approximative de 500 !lm) à la surface de
l'estomac et du duodenum proximal. Elle se compose d'un gel
de mucus dans lequel rH COi est sécrété. Les ions HCOi pré-
sents dans la matrice du gel neutralisent l'acide qui diffuse à
partir de la lumière. Ceci crée un gradient de pH qui permet de
maintenir la muqueuse gastrique à un pH neutre même si le
contenu de l'estomac est à pH 2. Les prostaglandines et 1 2
sont synthétisées par la muqueuse gastrique où elles sont sup-
posées exercer un effet cytoprotecteur en stimulant la sécré-
tion de mucus et de bicarbonate et en augmentant le flux
sanguin au niveau des muqueuses.
TRAITEMENT DES ULCÈRES
Médicaments qui diminuent la sécrétion acide
Antagonistes des récepteurs histaminiques H2'
La cimétidine et la ranitidine sont rapidement absorbées par
voie orale. Ces médicaments bloquent l'action de l'histamine sur
les cellules pariétales et réduisent la sécrétion acide. Ils soula-
gent les symptômes associés à l'ulcère peptique et accélèrent la
guérison de l'ulcère. L'incidence d'effets secondaires est faible.
La cimétidine a une faible activité anti-androgénique et induit
dans de rares cas une gynécomastie. La cimétidine se lie éga-
lement au cytochrome P-450 et pourrait réduire le métabolisme
hépatique de certains médicaments (ex. warfarine, phénytoïne,
théophylline) .
Les inhibiteurs de la pompe à protons.
L'oméprazole et le lansoprazole sont inactifs à pH neutre. En
milieu acide ces molécules se réorganisent en deux types de
molécules réactives qui interagissent avec les groupements sul-
phydryl de l'ATPase H+/K+ (pompe à protons) responsable du
transport d'ions H+ hors des cellules pariétales. L'inhibition
enzymatique étant irréversible, la sécrétion acide se produit à
nouveau seulement après la synthèse de nouvelles molécules
enzymatiques. Ces médicaments sont particulièrement efficaces
chez les patients souffrant d'une hypersecrétion sévère d'acide
gastrique associée au syndrome de Zollinger-Ellison, une
néoplasie rare des cellules des îlots de Langerhans du pancréas
qui sécrètent de la gastrine. L'administration d'inhibiteurs de
pompe à protons est également indiquée chez les patients souf-
frant d'un reflux oesophagien avec ulcérations sévères habituel-
lement résistant à d'autres médicaments.
H. pylori est une bactérie Gram-négatif mobile et spiralée qui se
retrouve au fond de la couche de mucus où un pH de 7 est pro-
pice à sa croissance. La bactérie envahit partiellement les cellu-
les épithéliales de surface. Les toxines et l'ammoIÙaque formés
par l'activité d'une uréase très efficace peuvent induire des alté-
rations cellulaires. Une gastrite liée à une infection par H.pylori
peut persister pendant des années ou même durant toute une
vie. Elle est associée à une libération accrue et persistante de
gastrine qui stimule la sécrétion basale d'HCl. La libération
accrue de gastrine peut être provoquée par les cytokines liées à
l'inflammation, ce qui compromet aussi la protection de la
muqueuse. Un effet trophique d'une hypergastrinémie accroît la
masse des cellules pariétales et provoque une hypersécrétion
acide en réponse à la gastrine. Au IÙveau du duodénum, l'acidité
induit une altération des muqueuses et une métaplasie des cel-
lules de phénotype gastrique. Une inflammation chroIÙque des
cellules peut provoquer une ulcération. L'éradication de
H.pylori réduit considérablement la sécrétion d'HCI et permet
une guérison à long terme des ulcères duodénaux et des ulcères
gastriques. Plusieurs études ont montré que la combinaison
d'un inhibiteur de l'acidité et d'antibiotiques peut éradiquer
H.pylori en une semaine chez 90 % des patients. Les combi-
naisons les plus recommandées sont celles qui contiennent la
clarithromycine, par exemple clarithromycine, oméprazole et
métroIÙdazole (ou amoxicilline). Si la clarithromycine est con-
tre indiquée, l'amoxicilline, le métronidazole et l'oméprazole
peuvent être utilisés. Une résistance au métroIÙdazole est habi-
tuellement observée.
Les protecteurs de la muqueuse. Le sucralfate polymérise
en dessous de pH 4 pour former un gel qui adhère fortement à
la base des cratères ulcéreux.
Les sels de bismuth agissent de la même manière que le sucral-
rate. Ils possèdent une grande affinité pour les glycoprotéines
des muqueuses, en particulier dans les tissus nécrosés. Les cra-
tères ulcéreux se tapissent alors d'une couche protectrice com-
posée de complexes polymère-glycoprotéine. Le bismuth peut
noircir les dents et les selles. Le bismuth et le sucralfate doivent
être donnés à jeûne car ils peuvent se complexer aux protéines
alimentaires.
ANTIACIDES
Les antiacides induisent une augmentation du pH interne de
l'estomac. Ceci augmente la vitesse de vidange, et explique
pourquoi la durée d'action des antiacides est courte. La libéra-
tion de gastrine est augmentée ce qui stimule la sécrétion acide
et justifie l'utilisation de doses plus élevées d'antiacides que
celles prévues (retour d'acidité). L'administration fréquente de
doses élevées favorise la guérison de l'ulcère. Ce type de traite-
ment est cependant rarement appliqué.
Le bicarbonate de sodium constitue le seul antiacide soluble
dans l'eau. Il agit rapidement mais son action est transitoire et il
peut induire une alkalose systémique en cas d'utilisation à for-
tes doses.
L'hydroxyde de magnésium et le trisilicate de magnésium
sont insolubles dans l'eau et agissent très rapidement. Le
magnésium a des propriétés laxatives et peut provoquer de la
diarrhée.
L'hydroxyde d'aluminium agit relativement lentement. Les
ions AP+ forment des complexes avec certains médicaments
(ex. tétracyclines) et ont tendance à provoquer de la constipa-
tion. Les composés à base de magnésium et d'aluminium pour-
raient être utilisés pour minimiser les effets sur la motilité.

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