régulation des organes comme le coeur et le système vasculaire
périphérique (Chapitres 15 et 18). La norépinéphrine (NE
noradrénaline ) est le neurotransmetteur libéré par les termi-
naisons nerveuses sympathiques, mais une autre cathécolamine,
l'épinéphrine (adrénaline), peut également être libérée de la
médullo-surrénale en réponse à certaines formes de stress. Ces
catécholamines sont essentiellement inactivées par recapture
(-+).
Les sympathonùmétiques (gauche) sont des médicaments qui
miment partiellement ou complètement les actions de l'épiné-
phrine et de la norépinéphrine. Ils agissent directement sur les ré-
cepteurs adrénergiques a et/ou (gauche, colonne ouverte) ou
indirectement sur les terminaisons présynaptiques (supérieur
gauche, ombré) habituellement en induisant une libération de
norépinéphrine (m.;..). Les effets d'une stimulation des récepteurs
adrénergiques sont illustrés dans la fIgure du Chapitre 7.
Les agonistes des récepteurs adrénergiques 2 provoquent
une dilatation bronchique et sont utilisés dans le traitement de
l'asthme (Chapitre 11). Ils sont également utilisés pour le
relâchement des muscles utérins dans la prévention des accou-
chements prématurés. Les agonistes des récepteurs adré-
nergiques l (dobutamine) sont parfois utilisés pour stimuler la
contraction cardiaque dans les défaillances cardiaques sévères
avec un faible débit cardiaque (Chapitre 18). Les agonistes al
(ex. la phényléphrine) sont utilisés comme agents mydriati-
ques (Chapitre 10) et dans de nombreuses préparations dé-
congestionnantes. Les agonistes-a2 notamment la clonidine et
la méthyldopa (qui agit après sa conversion en a-méthylnoré-
pinéphrine, un faux neurotransmetteur) ont une action essen-
tiellement centrale qui rend compte de leur effet hypotenseur
(Chapitre 15).
Les amines sympathomimétiques agissant principalement sur la
libération de la norépinéphrine (ex. amphétamine) possè-
dent la sélectivité a/ de la norépinéphrine. L'éphédrine in-
duit non seulement une libération de norépinéphrine mais
exerce aussi une action directe. Ses effets sont proches de ceux
induits par l'épinéphrine mais sont plus prolongés. L'éphédrine
est un stimulant central léger. Les amphétamines qui pénètrent
plus facilement dans le cerveau influencent davantage l'humeur
et la vigilance et possèdent une action anorexigène. Les amphé-
tamines et les médicaments analogues sont des produits dont
l'abus est élevé et qui sont rarement utilisés en thérapie (Cha-
pitre 31).
Les antagonistes des récepteurs adrénergiques ( -blo-
quants) (supérieur droit) jouent un rôle important dans le trai-
tement de l'hypertension (Chapitre 15), de l'angor (Chapitre
16), des arythmies cardiaques (Chapitre 17), de l'insuffIsance
cardiaque (Chapitre 18) et du glaucome (Chapitre 10). Les an-
tagonistes des récepteurs adrénergiques a (a-bloquants)
(milieu droit) ont des applications cliniques plus limitées. La
prazosine, un antagoIÙste al sélectif, est parfois utilisé dans le
traitement de l'hypertension. Le recours à la phénoxybenza-
mine, un antagoIÙste irréversible, se justifie pour bloquer les
effets-a induits par une hypersécrétion de catécholamines circu-
lant dans les tumeurs de la médullo surrénale (phéochromocyto-
me). De nombreux a-bloquants ont été (et sont toujours)
utilisés dans le traitement des maladies vasculaires périphéri-
ques occlusives avec cependant, un succès limité.
Les médicaments qui bloquent les neurones adrénergi-
ques (supérieur droit, ombré), soit épuisent les stocks de noré-
pinéphrine présents dans les terminaisons nerveuses (réser-
pine), soit préviennent sa libération. Ils étaient utilisés comme
agents hypotenseurs (Chapitre 15).
La recapture de la norépinéphrine via un mécaIÙsme de trans-
port de haute-affmité (capture 1) dans les terminaisons nerveu-
ses reprend la plupart du neurotransmetteur présent dans la
synapse et constitue la voie principale par laquelle l'effet de la
norépinéphrine est supprimé. Un système de transport similaire
(extraneuronal) (capture 2) existe dans les tissus mais est
moins sélectif et moins facilement saturé.
La monoamine oxidase (MAO) et catéchol-O-méthyl-
transférase (COMT) sont des enzymes largement distribués
qui interviennent dans le catabolisme des catécholamines. L'in-
hibition de la MAO et de la COMT influencent peu les réponses
à une stimulation nerveuse sympathique ou à une injection de
catécholamines (norépinéphrine, épinéphrine) car ils sont large-
ment inactivés par recapture.
Les récepteurs adrénergiques-Ql sont postsynaptiques. Leur
activation dans divers tissus (ex. le muscle lisse, les glandes sa-
livaires) induit une augmentation des taux intracytoplasmiques
d'inositoltriphosphate et ensuite de calcium (Chapitre 1), ce qui
provoque une contraction musculaire (excepté pour l'intestin)
ou Wle sécrétion glandulaire.
Les récepteurs adrénergiques-a2 sont exprimés dans les ter-
minaisons nerveuses noradrénergiques. Leur activation par la
llOrépinéphrine diminue la libération supplémentaire de neuro-
transmetteur par un mécanisme d'inhibition de l'adénylate cycla-
se et Wle réduction de l'influx calcique lors du potentiel d'action.
L'activation des récepteurs adrénergiques-13 se traduit par
une stimulation de l'adénylate cyclase, ce qui augmente la con-
version de l'ATP en AMPc. L'AMPc agit comme un second mes-
sager couplant la réponse à l'activation du récepteur.
SYMPATHOMIMÉTIQUES
Les sympathomimétiques agissant de manière indirecte
Les sympathomimétiques agissant de manière indirecte possè-
dent Wle structure suffisamment proche de celle de la norépi-
néphrine pour être captés dans les terminaisons nerveuses par
un mécanisme de capture 1 et y favoriser un déplacement de la
norépinéphrine vésiculaire dans le cytoplasme. Une certaine
proportion d'épinéphrine est métabolisée par la MAO mais le
reste est libéré par un mécanisme de transport et peut alors
activer les récepteurs adrénergiques.
Les amphétamines sont résistantes à l'activité de la MAO.
Leurs activités périphériques (ex. tachycardie, hypertension) et
leurs actions stimulantes centrales sont principalement dues à
la libération de catécholamines. La dexamphétamine et le
méthylphénidate sont parfois utilisés chez les enfants hyper-
kinétiques. La dexamphétamine et le modafinil peuvent être
également efficaces dans le traitement de la narcolepsie. La
dépendance aux médicaments analogues aux amphétamines est
fréquente (Chapitre 31).
En plus d'être un anesthésique local, la cocaïne (Chapitre 5)
est Wl sympathomimétique car elle inhibe la recapture de la
norépinéphrine par les terminaisons nerveuses. Elle possède un
important effet stimulant central, ce qui a justifié son utilisation
comme drogue (Chapitre 31).
Les sympathomimétiques agissant de manière directe.
Chez l'homme, l'effet des sympathomimétiques dépend de leur
spécificité vis-à-vis des récepteurs (a et/ou ) et des réflexes
suscités.
L'épinéphrine et la norépinéphrine sont dégradées dans
l'intestin. Après injection, elles présentent une durée d'action
courte, en raison de leur capture et de leur métabolisme. L'épi-
néphrine augmente la pression sanguine en stimulant la force et
la vitesse des battements cardiaques (effets l)' La stimulation
des récepteurs vasculaires a provoquent une vasoconstriction
(viscères, peau) mais la stimulation de type 2 provoque une
vasodilatation (muscle squelettique) et une diminution de la
résistance périphérique totale.
La norépinéphrine a peu ou pas d'effet sur les récepteurs vascu-
laires 2 et ne s'oppose donc pas à la vasoconstriction médiée
par les récepteurs a. L'augmentation de la pression sanguine qui
en résulte ralentit l'activité cardiaque en contrôlant la stimula-
tion l sur le débit cardiaque.
L'épinéphrine administrée par injection constitue un traitement
important du choc anaphylactique (Chapitre 11).
Les médicaments sélectifs des récepteurs 13. L'isopréna-
line stimule sélectivement les récepteurs en augmentant la
force et la vitesse des battements du coeur et en provoquant
une vasodilatation. Ces effets diminuent la pression diastolique
et la pression artérielle moyenne mais modifient peu la pression
systolique.
Les agonis tes des récepteurs 132 adrénergiques sont des
médicaments relativement sélectifs qui induisent une broncho-
dilatation à des doses qui provoquent des effets mineurs au
IÙveau du coeur. Ils sont résistants à la MAO et ne sont proba-
blement pas captés par les neurones. Ils sont principalement
utilisés dans le traitement de l'asthme (Chapitre 11).
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS ADRÉNERGIQUES
Les a-bloquants réduisent les pressions artérielle et veineuse
en provoquant une chute de la résistance périphérique et une
hypotension (Chapitre 15). Ils contrecarrent l'hypertension
induite par l'épinéphrine. La vasodilatation qu'ils provoquent
est en effet médiée par les récepteurs 2 et n'est pas inhibée par
une vasoconstriction a dépendante et une diminution de la
résistance périphérique (réversible par l'épinéphrine). Les a-
bloquants induisent une tachycardie réflexe. Celle-ci est plus
importante avec des médicaments non-sélectifs qui bloquent
aussi les récepteurs présynaptiques a2 du coeur puisque la libé-
ration accrue de norépinéphrine stimule ensuite les récepteurs
du coeur. La prazosine, un antagoIÙste al-sélectif, induit
relativement peu de tachycardie.
Les l3-bloquants diffèrent par leur liposolubilité et leur car-
diosélectivité. Cependant, ils bloquent tous les récepteurs l et
sont tous capables de réduire la pression sanguine et de préve-
nir l'angor. Les médicaments plus liposolubles sont mieux
absorbés à partir de l'intestin, subissent davantage un méta-
bolisme hépatique de premier passage et sont éliminés plus
rapidement. Ils pénètrent mieux le cerveau et induisent des
effets centraux (ex. cauchemars). La cardiosélectivité n'est
que relative et diminue à dose plus élevée. Néanmoins, le blo-
cage sélectif l semble produire moins de vasoconstriction
périphérique (mains et pieds froids) et ne réduit pas la réponse
à une hypoglycémie induite par l'exercice Ga stimulation de la
gluconéogenèse dans le foie est médiée par les récepteurs 2).
Les médicaments cardiosélectifs ont une activité 2 suffisante
pour produire un bronchospasme sévère chez les patients souf-
frant d'asthme. Ceci justifie la contre indication des -bloquants
chez ce type de patients. Certains -bloquants possèdent une
activité sympathomimétique intrinsèque (agoIÙstes partiels,
Chapitre 2). L'importance clinique de ces agents reste à discu-
ter, voir Chapitre 16.
No comments:
Post a Comment